本文将告诉您：
国内血友病用药市场规模相对较小的原因是什么?
为什么说未来5至10年，长效凝血因子会成为市场主力?
在血友病领域，目前已上市、最具突破性的是哪一种药物?
未上市的产品中，最受期待的药物有哪些?
对于国内血友病治疗药物市场的未来发展，目前可以得出什么判断?
一、全球血友病市场
规模达100亿美元
根据Evaluate Pharma的统计数据，全球血友病药物市场规模约100亿美元，年增长率约7%。其中A型占80%，B型血友病市场份额约为20%。预计到2025年，全球市场年销售额能够突破130亿美元。
反观国内市场，凝血因子类市场并不火爆。年销售额不足10亿人民币，主要来自Hem A治疗药物的销售，在全球销售额中占比不足2%，与中国的人口数和经济地位不成比例。原因包括：
(1)中国存在大量未确诊患者
中国被诊断的血友病患者人数处于全球较低水平。2016年PPTA共统计了108个国家的血友病确诊人数，从发病率来看，中国排名第88，在全球范围内处于较低水平。其中Hem A的诊断率为美国的1/5、Hem B的诊断率为美国的1/14。
(2)企业进行药物开发的经济负担重
血友病发病率低，如果按照常规药物销售，企业很难收回成本。因此，国内企业对于孤儿药研发的热情普遍不高。血友病市场的参与者集中在欧美，主要是由于发达国家对孤儿药开发的扶持政策。海外孤儿药政策主要包括费用减免、资金支持、研发协助、优先审评、市场独占等，极大地激励了药企开发孤儿药的热情。
(3)患者经济负担重
在国外，孤儿药的费用主要以多方共付的形式支付，慈善组织、企业、医保和商业保险都能够以一定的方式参与到支付体系中，打通了孤儿药的支付渠道，极大限度的降低了患者的支付负担。
而在我国，患者的用药费用主要来自自费、医保和企业捐赠，但医保覆盖不足，企业缺乏捐赠动力，导致患者自付比例极高，为患者带来较大经济负担。这就导致国内患者的用药习惯也极为落后。根据WFH的估算，中国采取预防性用药的患者比例极低，18岁以下患者采用预防用药的比例为3%，成年人采用预防性用药的比例仅为1%，人均用量远低于发达国家。
因此，尽管中国是人口大国，但却始终不是血友病药物的主流市场。根据DataMonitor估算，2016年全球100亿美元市场中，美国和欧洲各占40~50亿，日本约占10亿。
二、长效凝血因子
市场最具发展前景
血友病用药目前共发展了四代产品：
第一代产品：血源凝血因子，1969年应用至今。产品主要来自于血浆提取。可以说，第一代产品的问世彻底改变了血友病患者的命运。此前，血友病患者只能通过输血、注射血浆或者注射血浆组分来缓解症状，而凝血因子提取物的问世让患者第一次有了真正意义上的“药物”，并能够通过定期用药过上正常人的生活。但第一代产品也有两大局限：
(1)生产原料不易获取。凝血因子属于血浆提取物，上游的血浆采集量决定了药物产量的天花板;
(2)人源产品存在血源感染的可能性，尽管随着检测技术的发展，通过血液制品获得传染病的概率已经接近为0，但医生和患者在使用中仍可能会有相关担忧。
第一代产品的优势也很明显：对生产企业来说，由于产品的资源属性，准入门槛较高，但工艺壁垒相对重组蛋白更低，能提高血浆的边际收益;此外，在全球大部分国家，第一代凝血因子的价格都显著低于后续产品，对患者和支付方而言更加友好。尽管新产品不断问世，第一代产品却能够长期保持稳定的市场份额。
第二代产品：重组凝血因子，1992年全球第一款产品获批。重组凝血因子产品本身的工艺也经历了几代的发展、更迭。最初产品以白蛋白做稳定剂，之后逐渐以蔗糖等无机物取代白蛋白，彻底避免了人源感染的可能性。
重组技术的开发让凝血因子摆脱了对血浆的依赖，产品供应不再受到血浆采集量的制约，血友病市场争夺战从血液制品企业蔓延到了大型制药公司。除了Baxalta、CSL等老牌血制品企业之外，辉瑞和拜耳也加入竞争，在全球范围内争抢市场。
第三代产品：长效重组凝血因子。如果说第一代产品使患者有药可用，第二代产品解决了安全性和供给量，那么第三代产品则是从提高患者依从性上做文章。血友病患者需要终身用药，如果采取临床指南推荐的预防性治疗标准，A型血友病患者每周需注射3~4次，B型血友病患者每周需注射1~2次，均为静脉注射，给患者带来了较大痛苦，并有可能引起静脉炎。
2014年，全球首款长效重组凝血因子获批，由Biogen研发，采用Fc融合蛋白的模式，将产品半衰期延长了一倍以上，2014下半年上市后，迅速抢占全球市场，之后CSL、Baxalta(Shire)等公司也相继有长效产品问世，受到患者欢迎。此外，Roche和Sanofi分别研发了双抗、RNAi，均采用皮下注射方式给药，进一步减轻了患者用药过程中的痛苦，被资本和学术界普遍看好。
第四代产品：基因治疗等，各大公司尚在积极布局阶段，目前没有药物上市。与前几代产品的替代治疗思路不同，基因治疗手段希望从基因层面治疗，一劳永逸的解决问题。如能成功，必将对前几代药物造成巨大冲击。但现阶段还缺乏大临床数据支持。
从销售趋势看，未来的5~10年，长效凝血因子会成为市场主力。以Bioverativ的两个品种为例，该公司2017年初从Biogen分拆独立上市，其八因子Eloctate和九因子Alprolix是首个获得FDA批准上市的长效凝血因子，2014 H2到2017H1的四年间，在与Bayer、Pfizer、Baxalta、CSL突出重围，获得了不俗的业绩。其长效八因子产品Eloctate在主要市场拿到了15%的市场份额，九因子产品Alprolix占据约20%~30%的市场份额，可见市场对于这一产品的认可程度。
A型血友病领域，目前已上市的最具突破性的药物是罗氏的双特异抗体emicizumab，商品名Hemlibra。Emicizumab是IXa和X因子双特异抗体，功能与在人体内被激活之后的八因子类似。
该产品在2017年11月获批上市，获得突破性药物和孤儿药资格。公司对该产品的定价为第一年48.2万美元，之后每年44.8万美元，对比传统疗法，主要有三大优势：
(1)是全球第一个皮下注射药物，给药方式优于传统的静脉注射;
(2)给药频率为每周一次，是迄今为止有效时间最长的药物;
(3)不会出现抑制物问题，且对于已产生抑制物的A型血友病患者，也能起到治疗作用。
专家预测峰值销售额可达到50亿美元，并严重挤压Shire等公司的市场份额。在国内该产品处于临床申请阶段，没有仿制药物申报。
未上市产品中，最受期待的是Sanofi和Alnylam联合开发的药物Fitusiran。该药物作用于抗凝血酶，每月一次皮下注射，可用于有或者无抑制物的血友病A和B患者。目前已完成一个14人的小规模I/II期临床试验，结果显示全部被试的出血率都降低到零。预计在2018年3月前会开始临床III期的试验。该药物2018年2月在中国提出临床申请。
此外，基因治疗是血友病的未来方向。血友病是十分典型的单基因突变引起的罕见病，该病的一些特点使其成为基因治疗的理想模型：
(1)凝血因子表达水平的少量提高即能显著改善临床症状;
(2)凝血因子治疗的有效范围宽、不需对表达水平进行严格控制。
Pfizer/Spark、Genzyme、UniQure、BioMarin、Sangamo等相继启动了血友病的基因治疗项目，部分已进入I/II期临床，并传来了振奋人心的临床结果。专家估计相关产品上市需要5-10时间，大范围临床应用在10-15年后。其中，由于B型血友病患者缺乏的FIX因子cDNA长度短、便于病毒载体携带，有望率先取得批文。
三、国内市场
发展趋势试判
国内市场主要血友病药物销售情况如下表：
从表格中可以看出，我国血友病用药结构中，仅包含血源凝血因子和短效重组因子，第三代治疗药物尚未进入中国。无论是从市场规模还是从产品结构看，我国都远远落后于全球主流市场。原因在第一章已有论述。对于国内市场的未来发展，我们有以下判断：
(1)患者价格敏感度较高
血友病作为长期慢性病，患者需要终身用药。由于凝血因子价格高昂(按照指南标准，成年人用药费用约40万/人/年)，且患者经济条件大多较差，在现有的支付环境下，很难为了提升治疗效果而去承受更高的治疗费用。
高度的价格敏感性导致患者在选择治疗方案中具有较强弹性，其中的主要指标就是医保的支付能力。由于各地区医保覆盖情况不同，患者用药也出现了较大差异。
(2)国外产品有望加速进入中国市场
如前文所述，血友病治疗领域两大极具颠覆性的药物，Emicizumab和Fitusiran都向CFDA提出了临床申请。Sanofi作为Fitusiran的开发商，在2018年收购了Bioverativ，获得两大重磅长效凝血因子产品，并将中国市场作为未来战略布局的重要组成部分。
Sanofi在收购Bioverativ的电话会上明确表示，“there was submission ongoing, approval coming in and the expansion that we can have access to immediately are China and Latin America.”
根据丁香园Insight的统计数据，过去五年平均每个生物药上市所需审批时间为1100+天，约3.2年。随着审批审评改革为创新药“松绑”，未来海外新药进入中国的时间有望进一步缩短，乐观估计Emicizumab能够在2020年前后上市，但产品上市后的销售额仍需依赖支付。
作者简介
陈静，欧宝体育集团体育研究部行业研究员。北京大学医学学士、经济学学士，香港城市大学经济学硕士。
主要从事医药行业研究，重点关注生物药和血液制品的体育机会。