导读 | 西南证券近期发布了专业研报《行业步入3.0时代，中国正向创新药大国崛起》，认为创新药将是未来10至20年最大的体育机会，中国将产生数个超千亿美元市值的制药巨头，数十个过千亿人民币市值的各领域龙头企业。
贝壳社对这篇报告做了摘编和解读如下。
本文授权转载自：贝壳社(ID：iBio4P)
一、人才引进+科技进步：
助力中国成全球制药大国
制药工业是国家战略支柱行业之一，其工业水平是一个国家综合实力的重要组成部分。中国制药产业真正起步于本世纪初，经历了从无到有，从使用传统工艺到大规模运用现代技术的oubao体育官网。
特别是改革开放以来，我国医药产业随着国家综合实力的提升驶入了快速发展通道。国内医药制造工业收入从1999年的1324亿元，快速增长到了2010年的10169亿元，年复合增速达22.6%。截至2016年底中国医药工业收入已达28062亿元，2010-2016年复合增速达18.4%，远超全球医药行业平均增速。
据IMS数据库统计，2010年中国药品市场规模位列全球第三，占比约8%，仅次于美国市场的40%和日本市场的9%。随着以中国、印度为首的发展中国家崛起，以及政府在卫生健康产业上加大投入等有利因素驱动，以中国、巴西、俄罗斯和印度为代表的新兴医药市场正快速扩容。据统计预测，2019年中国药品市场规模占全球份额比例将达到14%，仅次于美国38%的占比，接近欧洲五国家合计。
在人才需求方面，创新药的研发比仿制药的开发更需要全球一流人才作为支撑。国内综合实力的不断提升和创业环境的改善，吸引着越来越多的高端留学人才归国。以下是国家各部委以及地方政府推出的多个人才计划。
2012-2016年，中国的SCI(科学引文索引)论文数量为124.5万篇，仅次于美国。生命科学领域的论文发表数也水涨船高，居世界第2位。同期，中国在基于SCI数据库设计的含金量更高的统计指标数据库——ESI(基础科学指标库)评价体系中前进更快：近5年入围ESI高被引论文的数量约为上个5年的2.5倍。
回顾历史，国内医药工业大致经历了“缺医少药”、仿制药黄金发展十年、创新药崭露头角三个阶段。在最近10年，国内医药工业已经开始逐步注重创新药的研发与投入。研发费用的快速增长是国内药企开始注重创新药研发的最明显表现。国内主流药企的研发投入占营业收入的比例已经逐步提高到5%以上，而恒瑞医药与复星医药占比已经超过10%。
虽然与欧美差距仍然很大，但部分有实力公司已经取得不错的成绩，以埃克替尼、阿帕替尼为代表的部分创新产品已经获批上市销售。从2008年至今，已有9个拥有较高原创度的新药在国内上市。
从新药申报情况看，国内创新药正处于发展的初期，获批品种还相对较少，但申报的品种数量在逐步的增加。目前每年新申报的国产新药IND数量已经达到300个以上，这些申报的品种预计将于3-5年以后将逐步获批上市。
根据2011-2016年的CFDA年度审评报告，国内新药IND(2007版化药注册分类1、2和国际多中心临床试验申请)数量正逐步增加，近4年均超过300件/年，其中约2/3是国内企业申报，国际多中心申请约占1/3;2016年，CFDA受理455件IND申请，为历年最高水平，其中国内316件，国际申请139件，国产申报的IND的适应症分布主要还是以抗肿瘤为主，其他领域相比则少很多。
从创新药的质量角度分析，创新药质量正逐步提高，国内创新药正由初级阶段的“me-too”类药物正走向更高级的“me-better”。近两年已经有多个国内药企研发创新药品种顺利转让给跨国医药巨头，甚至有国外药企放弃自主研发品种而选择国内创新药品种。
总体来讲，我国创新药研发水平距发达国家有20年左右的差距，产生差异的主要原因在于我国历史积累不足。通过多年人才引进和技术突破，中国在创新药研发多个领域已与发达国家缩小了差距，以恒瑞为例，恒瑞的研发进度与海外医药巨头在某些品种上的研发进度仅差几年左右的时间，甚至同步。
另一方面，中国新型生物药研发水平距离发达国家差距仅有5年左右。主要由于这些药物的应用层面突破发生在近些年，国外积累起步仅比国内早若干年时间。
在以细胞治疗为代表的最前沿创新药领域，中国药企展现出了后发优势，在某些指标甚至已经超越海外对标公司。比如金斯瑞生物科技的BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，临床病人数和试验结果均是世界第一，今年更有美国多发性骨髓瘤病人专程前往中国接受治疗的案例。
二、制度变革：
开启创新大国崛起之路
从2015年底以来，从药监局到人保部再到国务院和中共中央办公厅，陆续发布了系列改革措施。接下来将从供给和需求两方面，详解中国创新崛起背后的医药制度变革。
1、供给变革：药审全面看齐美国，向规范市场靠拢
全球医药市场高度集中，大企业和大品种多来自于美、欧等规范市场。Top10企业占据全球40%以上市场份额、Top10药品的全球市场份额高达14%，“重磅炸弹”垄断高端药品市场份额。
以欧美为代表的规范市场的主流盈利模式为：新药+知识产权保护=专利期的巨额利润。欧美的新药研发充分体现出了高投入、高风险和高回报的特点。从国际巨头发展路径看，研发决定未来，得专利者得天下，研发及成果转换能力决定了其全球产业地位。
而在以发展中国家为代表的非规范市场，则体现出市场小而散、仿制为主的特色，其中主要原因在于药品知识产权体系尚不健全。以美国、日本、印度为例，专利制度对制药企业的影响主要来自于两个方面：1)是否设置完善的专利制度;2)对药品专利保护期设置的时间长短;3)对专利挑战设置的门槛高低。
自2016年以来，中国的专利制度也在发生变化，关于专利保护提出的一系列意见与美国Hatch法案的方向基本一致，国内药品专利设置制度正向欧美规范市场靠齐。
药审速度是制约制药行业发展的另一个重要因素。药审的关键环节为临床研究审批和新药上市审批，从目前审批时间的设置来看，中国的临床研究法定审批时间相对美国、欧盟、日本等国家偏慢，但仍存在严重的审批时滞;上市许可法定审评时间和全球基本一致，但是，在新药审批上市方面，大多数国家都存在“药物迟滞现象”，过去几年，中国新药上市过程中审批时间偏长，新药上市时间平均比欧美晚5-7年。
中国《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中亦对加快药品审评审批提出了若干意见，主要包括以下方面：
其中，优先审评模式将大大加速新药上市速度。为使新药尽早上市，国外已有多种优先审评模式对新药加快审评。
中国优先审评制度的正式实施开始于2016年，从优先审评的变革结果来看，有限审批品种的上市申请相对非优先审评品种平均加速约33个月，已发批件的优先审评品种所需审批时长亦迅速缩短。
以奥希替尼为例，奥希替尼是目前唯一的治疗EGFR T790M突变阳性转移性的非小细胞肺癌的药物，从注册到批准仅用了两个月的时间，可见优先审评制度对药物上市的加速效应。
2、需求变革：医保调整+消费升级+进军海外，新药上量提速
经历了1999-2009年的城镇职工医保扩容、新农合医保推出、城镇居民医保全面推广，2010年中国医保覆盖人数达12.7亿人，已基本实现全覆盖。2010-2015年为医保控费的5年，期间参保人数稳定，医保收入和支出低速增长。
2016年以来，医保进入全新的发展阶段，其控费模式改为结构性控费。尤其是以2017年新版医保目录为标志，治疗性用药成为医保支付的主流方向。而此前占比较高的全身抗感染用药的重要性则有所下调。由此可见，临床实际需求已成为医保支付的重心，医保单纯粗暴控费向引导产业发展的结构化控费转变。
同时正在进行的医保支付改革亦体现出结构化控费的趋势。医保支付改革主要包括项目准入、支付标准和付费方式三个方面：
随着消费升级，医保不再是医药消费的唯一出路。
从近年新上市产品的销售情况来看，部分产品在未进入医保的情况下亦可实现放量。如恒瑞医药的阿帕替尼2014年底上市，2016年即实现10亿元销售额;贝达药业的埃克替尼上市5年即实现10亿元销售额;康弘药业的康柏西普上市3年即实现5亿元销售额。
“重磅品种”在国内非医保市场的迅速成长意味着医保不再是制约国内医药产业的唯一因素，制药企业亦可凭借优秀的研发与销售实力实现本土放量。
随着研发实力增强，尤其是生物药研发实力的崛起，中国药企的目标市场已不仅局限于国内市场。部分企业已开启向欧美规范市场看齐的征途，部分国内企业产品已进入FDA临床III期。
总的来说：国内医保制度逐渐向治疗性用药倾斜，对创新药企业形成利好，同时，来自消费升级和海外市场的需求拉动力不可忽视。这两方面都将为国内优质药品的放量带来契机，到2020年国内有望产生数十个市值过千亿的医药企业。在人口老龄化需求刺激和制药工业国际化驱动下，到2025年，国内有望产生1-3个市值超千亿美元的医药企业。即医药行业发展从2016年开始步入发展新周期。
三、产品创新：
中国创新药已在多个领域实现突破
中国创新药已崭露头角，中国企业在多个领域已经实现代表性突破，覆盖从小分子靶向化药、到生物药的重组蛋白、单抗、疫苗及最新的细胞治疗领域。
1.埃克替尼：国内创新药标杆药物之一
盐酸埃克替(商品名：凯美纳)是一种高效特异性的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，由贝达药业经历8年时间研制而成，是国内第一个小分子靶向创新药物，其第一个适应症是晚期非小细胞肺癌。埃克替尼与进口的吉非替尼和厄洛替尼均属于第一代EGFR-TKI，于2011年获得CFDA的上市批准，上市以来已经迅速成为国内非小细胞靶向治疗的核心靶向药物，与进口产品吉非替尼和厄洛替尼形成“三足鼎立”之势。
埃克替尼拥有与进口产品相同疗效，但副作用更低，凭借更低的使用成本快速成长为主流靶向用药。根据样本医院数据，2015年埃克替尼的销售额已经超过厄洛替尼，未来2年有望成为国内第一大肺癌靶向治疗药物。
2.长效重组蛋白：国内已有4款获批上市，其中长效生长激素全球首创
长效重组蛋白作为上一代产品较好替代产品，具有安全、高效的特点，长效蛋白药在国内的上市也有利于国产药逐步替代进口产品。2010年以来，国内在长效生物药上的研发进入新阶段，目前国内拥有上市和在研长效生物药的公司至少有14家，产品涵盖了生长激素、干扰素、促红素、粒细胞集落因子、促卵胞素和血管内皮抑制素。
2011年，石药集团百克(山东)生物制药有限公司的聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液(商品名：津优力)获批上市，是国内第一个聚乙二醇化长效重组蛋白药物。
2014年，长春金赛药业有限责任公司(长春高新子公司)率先推出的全球第一支长效型重组人生长激素，聚乙二醇重组人生长激素注射液(商品名：金赛增)获批上市。
2014年，甘李药业批准上市的精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液25R(商品名：速秀霖25)，是国内第一个国产第三代重组胰岛素。
2016年，厦门特宝生物工程股份有限公司的聚乙二醇干扰素α-2b注射液(商品名：派格宾)获批上市，是国内第一个获批长效干扰素，全球第一个40kD聚乙二醇干扰素α-2b。
3.靶向重组蛋白：国内已有2款获批上市，其中康柏西普为全球首创
靶向性重组蛋白是重组蛋白类药物的重要发展方向之一，目前全球最具代表性的药物为依那西普和阿柏西普，其中依那西普为全球销售第二的药品。中国企业在靶向性重组蛋白方面硕果累累，目前已有2个品种，4家企业获批，另外还有13个产品处于临床阶段或报批临床阶段。
康柏西普(可对标阿柏西普)由康弘药业于2013年推出的我国首个拥有完全自主知识产权的治疗用生物制品I类新药，系一种VEGF受体与人免疫球蛋白Fc段基因重组的融合蛋白，结构与阿柏西普有一定的相似性，主要用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性。2014-2016年销售额分别为0.74亿、2.67亿、4.76亿人民币。同时该产品也成为国内首个获得美国FDA批准直接进行III期临床试验的国产新药，预计年内可启动美国III期临床试验。
4.单抗靶点集中，国内企业进度喜人
目前，在全球已经批准上市的抗体药物中TNF-α、VEGF/VEGFR、HER2、CD20和PD-1/PD-L1等5个热门靶点合计占据了72%的市场份额，堪称靶点五大金刚。国内企业针对这些热门靶点都有布局，且进度喜人。
TNF-α靶点：包括了阿达木单抗、英夫利昔单抗和依那西普三个主要药物。其中阿达木单抗类似药，信达生物、百奥泰、海正药业进展最快，均处于临床III期;英夫利昔单抗类似药中，嘉和生物处于临床III期;依那西普类似药中，上海赛金、海正药业、和三生国建均有产品已经上市。
VEGF/VEGFR 靶点：主要包括贝伐珠单抗类似药及国产新药康柏西普(已上市)。贝伐珠单抗类似药中，信达生物和齐鲁制药进展最快，均处于临床III期，复宏汉霖的已获批临床。
HER-2靶点：目前国内主要是曲妥珠单抗类似药，复宏汉霖、嘉和生物、安科生物进展最快，均处于临床III期。
CD20靶点：主要为罗氏的利妥昔单抗(商品名：美罗华)，利妥昔单抗类似药，中，信达生物、神州细胞、复宏汉霖最快，均处于临床III期。
PD-1/PD-L1靶点：潜力无限，主要为Opdivo、Keytruda、Tecentriq等药物，自Opdivo和Keytruda 2014年海外上市以来，市场表现也是一再突破咨询机构的预测。目前在国内申报的以PD-1/PD-L1为靶点的单抗药物的临床试验厂家共计15家，包括恒瑞医药、信达生物、君实生物、百济神州、康宁杰瑞和誉衡药业等。恒瑞医药和信达生物处于临床III期，预计2019年前获批上市。
5.宫颈癌疫苗：中国有望成为全球第三家，市场规模65-135亿元量级
HPV(人类乳头状瘤病毒)感染在人群中感染率高达75%，HPV感染不一定致病，但是尖锐湿疣、宫颈癌、阴茎癌等多种性传播疾病的潜在诱发因素。据统计，女性肿瘤发病率排名第二的宫颈癌中超过99%均由于HPV感染引起，而90%的尖锐湿疣也是感染HPV病毒所致。HPV感染目前尚无特效药可以根治，只能依靠提高自身免疫能力。
HPV病毒分型多样，目前全球市场在售的HPV疫苗主要针对几种高致病亚型，如目前全球销售额排名第二的辉瑞HPV疫苗分为4价和9价Gardasil，另外还有GSK出品的2价Cervarix。从国际趋势上看，价数越高销量越好。如2价Cervarix在9价Gardasil上市后市场占比明显下降。长期以来Gardasil销售范围遍布全球100多个国家，但始终未能进入国内市场。
2016年7月，2价Cervarix获批进入中国市场，适用于9 到25 岁女性。2017年5月，智飞生物协议独家代理的重磅产品辉瑞四价Gardasil历经五年终于获批，接种对象为20~45岁女性。双方基础采购计划前三年度分别达到约11.4亿元，14.83亿元和18.53亿元。上述二者将相继填补国内市场空白，将成为国内疫苗市场当之无愧的重磅品种。
目前国内多价企业已报批HPV疫苗临床，其中申报9价的有3家企业，6价1家，4价3家，6家企业申报2价。从进度上看，沃森生物遥遥领先，其2价HPV疫苗已处于3期临床试验末期，预计公司将于2019年实现上市销售，成为全球第三家企业。
美国HPV疫苗女性覆盖率已达40%，假设至2025年国内HPV接种率达5%，假设价格500元/支，人均3支，国内目前适龄妇女约 1.8 亿来计算，存量市场规模可达135亿元，若按每年增量900万女性算，接种率50%可达450万人，增量市场规模超65亿元。
6.细胞免疫治疗：国内外差距最小，中国有赶超趋势
细胞免疫治疗，是采集人体自身血液中的免疫细胞，经过体外培养，使其数量成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到人体来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞，打破免疫耐受，激活和增强机体的免疫能力，兼顾治疗和保健的双重功效。
其中CAR-T细胞疗法(Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，嵌合抗原受体T细胞)是近年来最具颠覆性的新兴生物技术之一。和普通免疫细胞治疗类似，它的基本原理就是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞，但是具有更高的肿瘤免疫特异性，能对肿瘤细胞产生长期的特异性免疫作用。
随着CAR-T细胞治疗在中国的研发快速发展，国内与世界最前沿基本同步，中国已然成为在CAR-T临床研究项目上与美国同列为全球CAR-T研究的第一梯队。据美国Clinical Trials网站显示，截止2017年10月26日，中国登记开展CAR-T临床研究项目60项，已经在数量上超过欧洲和美国。目前国内进展较快的公司是金斯瑞生物科技、复星医药和安科生物：
金斯瑞生物科技：研发的CD38和BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，目前临床研究参与病人涉及71名患者，预计未来将扩大到100名患者;四十位接受治疗的病人获跟进最少三个月，其中二十四位病人达到完全反应、十二位达到极好良好部分反应、三位达到部分反应，而一位未获报告反应，乃由于相关病人退出临床研究。在所有接受治疗的病人中，六十六位病人曾经历不同程度的细胞因子释放综合症。金斯瑞的CAR-T疗法临床研究参与病人数目和研究结果都已经是世界第一。
复星医药：公司2017年10月18日与Kite Pharma公司合作引进的CAR-T治疗产品KTE-C19获美国FDA批准，成为继诺华公司用于治疗B细胞急性淋巴白血病的全球首款CAR-T疗法Kymriah后获得FDA批准的第二款CAR-T细胞疗法和第一款治疗非霍奇金淋巴瘤的细胞疗法。
同时，包括安科生物、佐力药业、冠昊生物等公司在内的CAR-T细胞疗法均处于临床研究阶段。
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